"The Lost Leonardo" ist die Insider-Geschichte hinter dem Salvator Mundi, dem teuersten Gemälde, das für 450 Millionen US-Dollar verkauft wurde. Das Schicksal des Salvator Mundi wird von unersättlichem Streben nach Ruhm, Geld und Macht angetrieben, beginnend in jenem Moment, als das Gemälde in einem dubiosen Auktionshaus in New Orleans für 1.175 US-Dollar gekauft wird und der Restaurator unter dem dicken Firnis der billigen Restaurierung meisterhafte Pinselstriche der Renaissance entdeckt. Mit Emporschnellen des Preises vermehren sich auch die Fragen nach der Authentizität des Gemäldes: Ist es wirklich ein Werk Leonardo da Vincis? Im Spiel der Macht um ein Kunstwerk, dessen Verbleib mittlerweile unbekannt ist, wird die Wahrheit jedoch zu einem zweitrangingen Gut.

Regisseur Andreas Koefoed verfolgt das Gemälde auf seinen verschiedenen Stationen durch die Zeit und die Welt. Zwar wird auch die Geschichte von 1500 bis 2000 unter die Lupe genommen, doch im Wesentlichen fokussiert sich die Dokumentation auf das Mysterium, welches sich seit 2005 um das Bild rankt und es schließlich zum teuersten Kunstwerk aller Zeiten werden ließ.